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Armstrong-Adimod
Especial A
Mayo, 2021.

Acetilsalicilato de lisina
en la prevención del riesgo
cardiovascular

Dr. Karim Majluf Cruz
Dr. Abraham Majluf Cruz
Unidad de Investigación Médica en Trombosis, Hemostasia y
Aterogénesis del Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS
Contacto: [email protected]

RESUMEN

Las enfermedades cardiovasculares continúan siendo la primera causa de morbimortalidad en todo el mundo y están representadas, principalmente, por aquellas que cursan con aterotrombosis. La aterotrombosis es un fenómeno que comprende tanto la activación de la hemostasia primaria como de la secundaria, y en ella las plaquetas desempeñan un papel central. Por esta razón, el abordaje terapéutico de la aterotrombosis se basa en los medicamentos antiplaquetarios como el ácido acetilsalicílico y clopidogrel, los dos más ampliamente usados en la práctica clínica. A pesar de su alta eficacia, el ácido acetilsalicílico se asocia con intolerancia gástrica. Para superar este inconveniente se han desarrollado formulaciones solubles como el acetilsalicilato de lisina, el cual resulta igualmente efectivo en monoterapia o en terapia dual, ofreciendo además un perfil de seguridad gastrointestinal significativamente superior al del ácido acetilsalicílico.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad cardiovascular, aterotrombosis, terapia antiplaquetaria, ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, clopidogrel.

ABSTRACT

Cardiovascular diseases are still the leading cause of morbidity and mortality worldwide, and they are mainly represented by those that involve atherothrombosis. Atherothrombosis is a phenomenon involving both primary and secondary hemostasis activation, with platelets playing a central role. This is why the therapeutic approach to atherothrombosis is based on antiplatelet drugs such as acetylsalicylic acid and clopidogrel, the two most widely used in clinical practice. Despite its high efficacy, acetylsalicylic acid is associated with gastric intolerance. To overcome this drawback, soluble formulations were developed such as lysine-acetylsalicylate, which is equally effective either in monotherapy or dual therapy, and also provides a gastrointestinal safety profile significantly superior to acetylsalicylic acid.

KEY WORDS

Cardiovascular disease, atherothrombosis, antiplatelet therapy, acetylsalicylic acid, lysine-acetylsalicylate, clopidogrel.

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de morbimortalidad a nivel mundial.1,2 Este fenómeno se debe, en parte, a que el envejecimiento poblacional, urbanización no planificada y adquisición de estilos de vida no saludables impactan cada vez con mayor fuerza en cualquier país, independientemente de su crecimiento y desarrollo económicos. Organismos internacionales estiman que alrededor de 80% de las ECV corresponden a cardiopatía isquémica o enfermedad coronaria (Figura 1), enfermedad vascular cerebral isquémica (EVCI), hipertensión arterial sistémica (HAS), insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal y ceguera, las cuales se deben, en 80% de los casos, a factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la inactividad física, tabaquismo y alimentación no saludable.

En el mundo, cada cuatro segundos ocurre un infarto de miocardio (IM), cada cinco segundos un EVC y muere una de cada tres personas a causa de alguna patología relacionada con ECV. En México, se estima que cada tres minutos ocurre un IM, 19% de la población de 30 a 69 años de edad muere por ECV, más de 17 millones de personas tienen HAS, 14 millones dislipidemia, 6 millones diabetes, 35 millones de adultos sobrepeso/obesidad y 15 millones son fumadores.1,2

En consecuencia, las ECV suman casi 30% de la mortalidad global en adultos. Esto cobra gran relevancia debido a que dichas enfermedades se presentan con mayor frecuencia en la población económicamente activa que, además de generar tasas altas de incapacidad laboral, requerirá servicios de salud costosos durante más tiempo (incluso, se ha reportado que por cada cuatro pacientes egresados por ECV, tres presentarán alguna complicación que amerite rehospitalización).

Las ENFERMEDADES cardiovasculares suman casi 30%
DE LA MORTALIDAD GLOBAL

en adultos

Factores de riesgo cardiovascular

Los factores de riesgo cardiovascular se dividen en modificables (sobrepeso/obesidad, inactividad física, HAS, hipercolesterolemia, tabaquismo, alcoholismo, diabetes, estrés/ ansiedad y alimentación no saludable) y no modificables (edad, genética, raza/etnicidad, género y antecedente de IM).3 Lógicamente, a mayor cantidad de factores de riesgo, mayor probabilidad de desarrollar ECV; por el contrario, el riesgo cardiovascular puede disminuir con la implementación de cambios en el estilo de vida y adherencia al tratamiento farmacológico.

La mayoría de los FRCV conducen al desarrollo de un trombo sobre una lesión aterosclerótica, fenómeno denominado aterotrombosis, que suele ser la causa directa de las defunciones por ECV.

Aterotrombosis

La formación del trombo en el sitio de la lesión aterosclerótica es un proceso complejo que va más allá de la activación plaquetaria (Figura 2).4 Por un lado, la placa aterosclerótica expresa grandes cantidades de factor tisular (FT) necesario para la activación de la vía extrínseca de la coagulación y, por otro, la activación plaquetaria es un fenómeno clave en la generación de grandes cantidades de fibrina mediante la activación de la vía intrínseca de la coagulación.

Los FÁRMACOS
antiplaquetarios representan la
piedra angular
en la
PREVENCIÓN SECUNDARIA
de las ECV
que cursan con
aterotrombosis

La activación plaquetaria es el resultado de la interacción orquestada entre distintas vías.5 Las plaquetas muestran dos receptores determinantes en la activación plaquetaria, P2Y1 y P2Y12; el primero media el cambio conformacional y la agregación plaquetarias, mientras que receptor P2Y12, una vez ensamblado con difosfato de adenosina (ADP), pone en marcha una serie de cascadas que conducen a la agregación plaquetaria, y crecimiento y estabilización del trombo. Además, el receptor P2Y12 amplifica la agregación plaquetaria inducida por serotonina, tromboxano A2/ (TXA2 ) y trombina. Otra vía es la del TXA2 , una molécula producida a partir del ácido araquidónico mediante conversión enzimática por la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y tromboxano sintasa. Al unirse a los receptores TP, el TXA2 no solo induce cambios estructurales en las plaquetas, sino también aumenta su reclutamiento y agregación.

Tratamiento antiplaquetario

Los fármacos antiplaquetarios representan la piedra angular en la prevención secundaria de las ECV que cursan con aterotrombosis, ya que la activación plaquetaria en el sitio de la lesión endotelial requiere una intervención eficaz y potente para contener el crecimiento de un trombo que producirá isquemia en un órgano diana.6-8 El ácido acetilsalicílico (AAS) y los antagonistas del receptor P2Y12 son los antiplaquetarios más ampliamente estudiados y empleados en la práctica clínica. El AAS suprime la producción de prostaglandinas y TXA2 mediante la acetilación no selectiva e irreversible de un residuo de serina en la COX-1. Clopidogrel, el antagonista del receptor P2Y12 más ampliamente usado, presenta algunas limitaciones, como alta variabilidad ínter e intraindividual o un lento inicio de acción, a pesar de una dosis de carga, lo cual se ha relacionado con un aumento de los eventos cardiovasculares. Ya sea combinados o en monoterapia, estos agentes han demostrado su eficacia en la reducción de IM, EVC y muerte cardiovascular.

A pesar de su reconocida eficacia en la prevención secundaria de las ECV, el uso de AAS suele verse comprometido por la irritación gástrica que produce y su inicio de acción retrasado.9 Es por ello que se han desarrollado formulaciones solubles de AAS que permanecen menos tiempo en el estómago y se absorben con mayor rapidez, resultando en opciones con mayor tolerabilidad gastrointestinal. También se ha demostrado que la inhibición de la agregación plaquetaria y la producción de TXA2 son más rápidas con las sales solubles como el acetilsalicilato de lisina (L-ASA). Luego de su administración por vía oral, L-ASA se convierte en AAS que se metaboliza en el hígado para formar ácido salicílico (la forma activa).6

Acetilsalicilato de lisina

En un estudio se observó que L-ASA soluble inhibe la agregación plaquetaria a los cinco minutos después de su ingesta, mientras que el AAS convencional, en dosis similares, logró el mismo grado de inhibición plaquetaria hasta los 30 y 60 minutos.10

Esto no significa que una formulación sea más eficaz que la otra, ya que se ha demostrado que los parámetros farmacocinéticos como la concentración plasmática máxima, vida media terminal, biodisponibilidad y área bajo la curva son similares.9

Estudios en voluntarios sanos han concluido que EL DAÑO A LA MUCOSA
gastrointestinal SE DUPLICA CON AAS
, comparado con
L-ASA

Muchos pacientes requieren una terapia dual que sea eficaz. En un estudio con voluntarios sanos se evaluó el efecto de AAS 75 mg, L-ASA 160 mg y clopidogrel.11 Ambas formulaciones de AAS disminuyeron la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y la activación de GPIIb/IIIa inducida por ADP. Asimismo, la agregación plaquetaria inducida por ADP fue inhibida por clopidogrel y AAS. Al estudiar los efectos de las terapias duales se observó que AAS/clopidogrel y L-ASA/clopidogrel no mostraron diferencias significativas en términos de inhibición de la agregación plaquetaria y activación de GPIIb/IIIa.

La seguridad gastrointestinal es un tema de gran interés en la prevención secundaria de las ECV debido a que se requieren esquemas antiplaquetarios efectivos y prolongados, particularmente en pacientes intolerantes al AAS.11 En un estudio de voluntarios sanos, una hora después de someterse a instilación gástrica de placebo (n=5), L-ASA 500 mg (n=7) y AAS 500 mg (n=7) se observaron lesiones gástricas en tres y cinco sujetos que recibieron L-ASA y AAS, respectivamente.12 Los mismos sujetos recibieron posteriormente placebo, L-ASA 2 mg/día o AAS 2 mg/día, encontrando que el grupo con AAS reportó puntuaciones significativamente más altas de lesión en mucosa (petequias, erosiones o úlceras) del fondo, antro, estómago entero y estómago/duodeno. Los autores concluyeron que el daño a la mucosa gastrointestinal se duplica con AAS comparado con L-ASA.

Conducta médica en tiempos de sindemia

La pandemia de la COVID-19 cambió radicalmente la forma de ejercer la Medicina.13 Aunque parece que las medidas tradicionales de prevención cardiovascular primaria y secundaria resultan contradictorias y marginales, es imperativo continuar con ellas adaptándolas a una “normalidad” distinta. No hay que olvidar que las ECV, incluidas la diabetes y la obesidad, son una pandemia que enfrentamos desde hace varias décadas y que lamentablemente aumentan día con día (en 2017 se registraron más de 17 millones de muertes debidas a ECV a nivel mundial), razón por la que su abordaje sigue siendo una prioridad en el ámbito sanitario, social y normativo.

El confinamiento en casa es una medida que continuará por tiempo indefinido y quizá muchas personas lo mantengan de por vida. Hoy más que nunca, y valiéndose de una modalidad poco explorada pero necesaria como la telemedicina, el médico debe insistir en las estrategias tradicionales de prevención cardiovascular primaria y secundaria (adherencia estricta a cualquier tratamiento, suspensión del tabaquismo y/o vapeo, actividad física para toda la familia, alimentación saludable y restricción en el consumo de calorías), y promover otras que se adapten al distanciamiento social: clases grupales on line de acondicionamiento físico (fitness), correr en caminadora y bicicleta fija, juegos de video que requieren movimiento corporal que simula el baile o algún deporte, tener medicamentos suficientes y contar con un monitor de presión arterial y una báscula.

Conclusión

El ejercicio de la Medicina demanda la integración constante de medicamentos altamente efectivos y seguros. La pandemia por COVID-19, además de cambiar nuestra forma de vivir como sociedad, también resultó ser el catalizador hacia la inminente práctica de la telemedicina, la cual representa una oportunidad muy valiosa para continuar al lado de los pacientes. A este respecto, el médico debe reforzar e implementar novedosas estrategias de prevención secundaria de las ECV, ya que la frecuencia de estas patologías seguirá en aumento y representan un reto aún mayor en situación de confinamiento. El tratamiento antiplaquetario es imprescindible en la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares, por ello se han desarrollado distintos medicamentos que actúan en los procesos clave de la activación plaquetaria. Si bien todos han demostrado ser eficaces en la aterotrombosis, la seguridad es un tema que pone en riesgo el apego al tratamiento. L-ASA es una opción muy atractiva porque ofrece la misma eficacia que el AAS, pero con un mejor perfil de seguridad, razones suficientes para considerarlo en monoterapia o combinado con clopidogrel.

Referencias

  1. Rosas-Peralta M, Arizmendi-Uribe E, Borrayo-Sánchez G. ¿De qué fallecen los adultos en México? Impacto en el desarrollo económico y social de la nación. La carga global de los padecimientos cardiovasculares. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2017;55(1):98-103.
  2. Sánchez-Arias AG, Bobadilla-Serrano ME, Dimas-Altamirano B, Gómez-Ortega M, González-González G. Enfermedad cardiovascular: primera causa de morbilidad en un hospital de tercer nivel. Rev Mex Cardiol 2016;27(s3):s98-s102.
  3. Pereira-Rodríguez J, Peñaranda-Florez D, Reyes-Saenz A, Caceres-Arevalo K, Cañizarez-Pérez Y. Prevalence of cardiovascular risk factors in Latin America: a review of the published evidence 2010-2015. Rev Mex Cardiol 2015;26(3):125-39.
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  6. Vivas D, Martín A, Bernardo E, Ortega-Pozzi MA, Tirado G, Fernández C, et al. Impact of intravenous lysine acetylsalicylate versus oral aspirin on prasugrel-inhibited platelets. Results of a prospective, randomized, crossover study (the ECCLIPSE Trial). Circ Cardiovasc Interv 2015;8(5):e002281.
  7. Gremmel T, Michelson AD, Frelinger AL, Bhatt DL. Novel aspects of antiplatelet therapy in cardiovascular disease. Res Pract Thromb Haemost 2018;2(3):139-49.
  8. Majithia A, Bhatt DL. Novel antiplatelet therapies for atherothrombotic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019;39(4):546-57
  9. Gatti G, Barzagh N, Attardo Parrinello G, Vitello B, Perucca E. Pharmacokinetics of salicylic acid following administration of aspirin tablets and three different forms of soluble aspirin in normal subjects. Int J Clin Pharm Res 1989;IX(6):385-9.
  10. Gurfinkel EP, Altman R, Scazziota A, Heguilen R, Mautner B. Fast platelet suppression by lysine acetylsalicylate in chronic stable coronary patients. Potential clinical impact over regular aspirin for coronary syndromes. Clin Cardiol 2000;23(9):697-700.
  11. Majluf-Cruz A, Ruiz de Chavez-Ochoa A, Majluf-Cruz K, Coria-Ramirez E, Pineda del Aguila I, Treviño-Pérez S, et al. Effect of combined administration of clopidogrel and lysine acetylsalicylate versus clopidogrel and aspirin on platelet aggregation and activated GPIIb/IIIa expression in healthy volunteers. Platelets 2006;17(2):105-107.
  12. Bretagne JF, Feuillu A, Gosselin M, Gastard J. Aspirin and gastroduodenal toxicity. A double-blind endoscopic study of the effects of placebo, aspirin and lysine acetylsalicylate in healthy subjects. Gastroenterol Clin Biol 1984;8(1):28-32.
  13. Duffy EY, Caizos-Achirica M, Michos ED. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease in the era of coronavirus pandemic. Circulation 2020;141(24):1943-5.

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Este artículo debe citarse como: Majluf-Cruz K, Majluf-Cruz AS. Acetilsalicilato de lisina en la prevención del riesgo cardiovascular. Medicus 2021;2(11):768-74.