Dr. Ernesto Fuentes González
Médico Cirujano
RESUMEN
La obesidad es una epidemia global caracterizada por desequilibrio energético, desorden metabólico, desarrollo de masa grasa e inflamación crónica de bajo grado, que afecta significativamente el estado de salud de individuos de todas las edades y tensiona el sistema socioeconómico. La prevalencia del sobrepeso y la obesidad ha aumentado en todo el mundo a un ritmo alarmante. La microbiota intestinal influye íntimamente en el metabolismo energético del huésped y en la respuesta inmunitaria. Los estudios indican un papel destacado de la disbiosis intestinal en la propagación de la inflamación asociada con el desarrollo de la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad, como la diabetes mellitus tipo 2, el síndrome metabólico y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Este artículo revisará la literatura actual sobre el microbioma intestinal y su impacto en la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad.
PALABRAS CLAVE
Microbiota intestinal, obesidad, homeostasis energética.
ABSTRACT
Obesity is a global epidemic characterized by energy disequilibrium, metabolic disorder, fat mass development, and chronic low-grade inflammation, which significantly affects the health state of individuals of all ages and strains the socioeconomic system. The prevalence of overweight and obesity has been increasing worldwide at an alarming rate. Gut microbiota intimately influence host energy metabolism, and immune response. Studies indicate a prominent role of gut dysbiosis in propagating inflammation that is associated with the development of obesity and obesity-related disorders such as type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome, and non-alcoholic fatty liver disease. This article will review the current literature on gut microbiome and its impact on obesity and obesity-related disorders.
KEYWORDS
Gut microbiota, obesity, energy homeostasis.
PUNTOS CLAVE
• La obesidad es una epidemia global.
• La microbiota intestinal influye íntimamente en el metabolismo energético.
• La disbiosis intestinal se asocia con el desarrollo de la obesidad.
• La manipulación de la microbiota por diversos medios es esperanzadora.
• La microbiota es solo uno de los elementos dentro de un conjunto más complejo en el que intervienen también la genética y los factores ambientales.
Introducción
La microbiota (seres vivos microscópicos) intestinal se considera hoy en día un «órgano» completo constituido por un trillón de bacterias, es decir, 10 veces más que células somáticas, que contienen, en conjunto, 25 veces más genes (microbioma) que el hospedador y pesan 2 kg. Una treintena de especies bacterianas, entre los varios cientos existentes, pertenecen a cuatro familias principales: Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Proteobacteria (8%) y Actinobacteria (3%). Este ecosistema alojado actúa en simbiosis perfecta con su hospedador a cuya identidad contribuye en una extraña quimera en la que el genoma del hospedador no es insensible al microbioma. La microbiota contribuye a la homeostasia y a la buena salud mediante señales emitidas al conjunto del organismo. Con fines principalmente protectores, participa en la maduración del sistema inmunitario intestinal y en la defensa del hospedador frente a los agentes patógenos, refuerza la barrera intestinal y favorece la digestión de las fibras con producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). El estudio de la metagenómica intestinal ha conducido a concepciones nuevas de la patogenia de las enfermedades metabólicas, y propone que la microbiota constituya un nuevo objeto de acción preventiva y terapéutica. Los mecanismos posibles son numerosos y sinérgicos, dado que la microbiota es importante para modular la inflamación de grado bajo y la insulinorresistencia.1
Microbiota identitaria
La microbiota intestinal coloniza al individuo desde que este nace. Su composición ulterior depende de factores ambientales, como la dieta alimentaria, la presencia de xenobióticos, la toma de medicamentos y las infecciones. A largo plazo, los hábitos de alimentación definen el principal determinante de su composición, que es específico de cada individuo y, por tanto, de su identidad. Como no hay dos microbiotas idénticas en el mundo, una tipología basada en la abundancia de tres clases de bacterias predominantes se sitúa en el origen de una clasificación en tres principales enterotipos independientes del origen geográfico y del sexo, lo que ha permitido realizar estudios comparativos con el fin de describir los vínculos entre las alteraciones de la microbiota y las enfermedades:
● El tipo 1, caracterizado por un enriquecimiento de Bacteroidetes, es prevalente en los consumidores de grasas saturadas.
● El tipo 2, rico en Prevotella, corresponde a una alimentación con alto contenido en glúcidos.
● El tipo 3 se caracteriza por la riqueza en ruminococos.
Desde hace una década se ha apuntado a la posible participación de la microbiota intestinal en la patogenia de diversas enfermedades, entre ellas la obesidad y la diabetes, a raíz de los resultados de numerosos estudios experimentales. Los estudios metagenómicos han revelado que las personas obesas o diabéticas tienen microbiotas diferentes de las que gozan de buena salud, lo que señala que el ensamblaje de las especies bacterianas posee un impacto en la salud.2
Concepto de disbiosis intestinal
La disbiosis se define por la existencia de un desequilibrio de la representación de las diferentes familias bacterianas, lo que supone un buen conocimiento de las características de la microbiota normal. La microbiota está compuesta por el 80-90% de bacterias pertenecientes a Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella) o Firmicutes (Clostridium, enterococos, lactobacilos, ruminococos). La disbiosis solo afecta al 2-3% de las especies, que, sin embargo, representan el 70% de la masa de las bacterias. Se produce a consecuencia de infecciones bacterianas por virus o parásitos, una modificación de la alimentación y el entorno, un déficit inmunitario o la toma de medicamentos (antibióticos).
Microbiota y metabolismo
Los estudios realizados en ratones sin flora intestinal (axénicos) han puesto de relieve el papel de la microbiota en la homeostasis energética del hospedador.3 Los ratones axénicos tienen un peso y un tejido adiposo menos importantes que los ratones convencionales, aunque coman lo mismo, o incluso más. Estos ratones están igualmente protegidos contra los trastornos metabólicos inducidos por una dieta rica en grasa y poseen una mejor sensibilidad a la insulina. Ha sido posible establecer correlaciones en diversos modelos animales y en el ser humano entre las poblaciones bacterianas de la microbiota y el índice de masa corporal (IMC), la resistencia a la insulina, la glucemia en ayunas y los marcadores de la inflamación de grado bajo, lo que acredita la hipótesis de un papel de mediador o de regulador metabólico de la microbiota y el microbioma.
La flora microbiana tiene funciones metabólicas relacionadas con su dotación enzimática original, que, en el colon, garantiza la hidrólisis de los alimentos poco digeribles, como los oligosacáridos y los disacáridos (agrupados con el acrónimo FODMAP), las fibras o los lípidos que, a lo largo de un alto número de reacciones, son metabolizados en productos de fermentación utilizables por la flora en sí, por la mucosa intestinal y por el hospedador. Entre estos metabolitos, los AGCC (propionato, butirato y acetato) no solo son una fuente notable de energía, sino también señales capaces de interaccionar con el metabolismo del hospedador, tanto en el ámbito local como en el sistémico. Otros nutrientes, como las proteínas, conducen a la formación de sustratos susceptibles de intervenir en las vías biológicas del hospedador.
Microbiota y obesidad
El papel de la microbiota en la patogenia de la obesidad ha sido propuesto por un alto número de observaciones y experiencias fundacionales realizadas en roedores: menor aumento de peso inducido por un régimen graso en los ratones axénicos con respecto a los ratones de control, inducción en estos ratones de un aumento de la masa grasa por el trasplante de una microbiota fecal, descubrimiento de la capacidad de transferencia de deposiciones a un animal axénico y, después, de un animal obeso a uno sano para inducir obesidad.4
La transmisión del carácter «obesógeno» de la microbiota se debe probablemente al microbioma. No obstante, la eficacia de la transmisión del fenotipo «obeso» depende de los aportes alimenticios del receptor y no es totalmente eficaz salvo si los animales consumen una alimentación pobre en grasas y rica en fibras, lo que concede toda importancia a los demás factores genéticos y ambientales que intervienen en la obesidad. El equilibrio energético positivo podría ser consecuencia de un aumento de la capacidad de extracción calórica, un fenómeno transferible experimentalmente. También podría deberse a la acción de los metabolitos de la fermentación microbiana (acetato, propionato) que actuarían por medio de receptores de células epiteliales intestinales y/o modulando la conducta alimentaria según un eje entero cerebral.
En el ser humano se ha descrito una ruptura de equilibrio entre la flora de Firmicutes y Bacteroidetes en la obesidad con respecto a los sujetos delgados. Un microbioma de diversidad baja se asocia a un IMC más elevado, aumento de peso más importante, perfil lipídico de riesgo y elevación de la PCR, mientras que un microbioma más diversificado demuestra una capacidad protectora desde un punto de vista metabólico. En el ser humano, no se sabe si la modificación de la relación Firmicutes/Bacteroidetes es causa o consecuencia de la pérdida de peso, aunque los trabajos experimentales apuntan a una relación de causalidad.5
La búsqueda de una o varias bacterias que contribuyan a un ecosistema «obesógeno» ha llevado a aislar algunas candidatas, aun cuando este enfoque parece un tanto ingenuo teniendo en cuenta la complejidad de la microbiota. Se observa siempre que la abundancia de Akkermansia muciniphila (A. muciniphila), una bacteria minoritaria, guarda una relación inversa con el peso corporal o con la insulinorresistencia, y se asocia con un mejor perfil metabólico y con adipocitos menos inflamatorios.
El enriquecimiento de la microbiota intestinal, 3 y 6 meses después de una derivación gástrica, atribuido a las modificaciones del metabolismo de los ácidos biliares parece predecir la respuesta ponderal y metabólica a la cirugía.6
Se ha observado un aumento de la riqueza bacteriana de la microbiota asociada a una mejora de la inflamación y del perfil lipídico después de un régimen restrictivo severo en sujetos obesos con el microbioma más abundante. Estos elementos apoyan la realidad de un perfil metagenómico de la microbiota favorecedor del aumento de peso y de la inflamación con un fenotipo caracterizado, entre otros, por la pérdida de la diversidad de la microbiota.
Disbiosis, síndrome metabólico y esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
La menor diversidad de la microbiota referida en la obesidad tiene consecuencias, y puede contribuir a la instalación de un síndrome metabólico y de una NASH. Intervienen numerosos factores potenciales: a) la mayor extracción energética a partir de la digestión cólica de los oligosacáridos con un aflujo de sustratos de la lipogenia hepática; b) la endotoxemia responsable de un síndrome inflamatorio de grado bajo, medible en los adipocitos y que induce insulinorresistencia; c) la desregulación del metabolismo de la colina, que es un hepatoprotector, y d) la producción endógena de alcohol. En el ser humano, la transferencia de microbiota fecal de sujetos de control a otros afectados por síndrome metabólico mejora al mismo tiempo la biodiversidad microbiana y las perturbaciones metabólicas. La disbiosis aparece asimismo como uno de los factores patógenos importantes de la NASH.7
Conclusión
Según el estado actual de conocimientos, la microbiota de un individuo es un rasgo fenotípico que tiene sentido como factor de predisposición de la obesidad, la DT2 y el riesgo cardiovascular, al favorecer la insulinorresistencia y la inflamación de grado bajo. Su manipulación por diversos medios (dietética, agentes farmacobióticos, trasplante de microbiota, probióticos) es esperanzadora. Sin embargo, la microbiota no es sino uno de los elementos dentro de un conjunto más complejo en el que intervienen también la genética y los factores ambientales.
REFERENCIAS
1. Bull M.J., Plummer N.T.: Human gut microbioma in health and disease. Integrative Mes 2014; 13: pp. 17-22.
2. Burcelin R.: Gut microbiota and immune crosstalk in metabolic disease. Mol Metabol 2016; 5: pp. 771-781.
3. Bäckhed F., Ding H., Wang T., et al.: The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. ProcNatl Acad Sci U S A 2004; 101: pp. 15718-15723.
4. Delzenne N.M., Cani P.D.: Interaction between obesity and the gut microbiota : relevance in nutrition. Annu Rev Nutr 2011; 31: pp. 15-31.
5. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I.: Microbial ecology : human gut microbes associatedwith obesity. Nature 2006; 444: pp. 1022-1023.
6. Tremaroli V., Karlsson F., Werling M., et al.: Roux-en-Y gastric bypass and vertical banded gastroplasty induce long-term changes on the human gut microbiome contributing to fat mass regulation. Cell Metab 2015; 22: pp. 228-238.
7. Doulberis M., Kotronis G., Gialamprinou D., et al.: Non-alcoholic fatty liver disease : An update with special focus on the role of gut microbiota. Metabolism 2017; 71: pp. 182-197.
